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神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是大腦固有免疫的重要載體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染期間，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動固有免疫應(yīng)答,，產(chǎn)生各種免疫分子,，如I型干擾素、炎癥細(xì)胞因子等，限制病毒復(fù)制，啟動局部免疫環(huán)境，誘導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞浸潤,。如果神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在病原體清除后繼續(xù)維持活化狀態(tài)，則會造成神經(jīng)元死亡,、突觸受損和血腦屏障破壞,，導(dǎo)致慢性神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的發(fā)生。?

　　固有免疫通路受到自噬嚴(yán)格的調(diào)控,，在不同刺激下,，其調(diào)控分子可被相應(yīng)的貨物識別受體識別，進(jìn)入自噬降解,，以維持信號通路的動態(tài)平衡,。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，自噬功能障礙導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活和異常炎癥反應(yīng),，與許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),。?

　　因此，大腦可能存在特定的自噬貨物識別系統(tǒng),，以維持區(qū)域免疫反應(yīng)的穩(wěn)定狀態(tài),。然而，目前對于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中免疫應(yīng)答的自噬調(diào)節(jié),，我們?nèi)匀恢跎佟?/span>?

　　2023年4月20日,，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋課題組在?Nature?子刊?Nature Microbiology?上發(fā)表了題為：Modulation of virus-induced neuroinflammation by the autophagy receptor SHISA9 in mice?的研究論文。?

　　該研究發(fā)現(xiàn)新型腦部特異性表達(dá)的自噬貨物識別受體SHISA9能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的免疫異質(zhì)性,，并揭示了細(xì)胞選擇性自噬對腦部固有免疫的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制,。?

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　　研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建小鼠單純皰疹病毒性腦炎模型（HSE模型），并通過RNA-seq與單細(xì)胞?RNA測序分析野生型和Shisa9-/-小鼠組在HSE不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)全腦基因的表達(dá)變化情況,。研究結(jié)果顯示在HSV-1病毒感染后，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的Shisa9表達(dá)增加,。?

　　SHISA9在病毒感染期間的不同階段調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗病毒和炎癥反應(yīng)方面具有空間和時(shí)間特征：在病毒感染早期,，SHISA9主要調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞中的I型干擾素抗病毒免疫應(yīng)答,，而在病毒感染后期，SHISA9則主要調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng),。?

　　隨后,，研究團(tuán)隊(duì)通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，HSV-1感染促進(jìn)了SHISA9與IKKi的結(jié)合,，并闡明了SHISA9作為新型貨物識別受體通過識別結(jié)合在IKKi上的非錨定泛素鏈,，介導(dǎo)IKKi降解，從而抑制炎癥反應(yīng)的具體分子機(jī)制,。這些發(fā)現(xiàn)豐富了人們對貨物識別受體調(diào)控細(xì)胞自噬-炎癥激活交互作用的認(rèn)識,。?

　　在病毒感染期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的長期炎癥反應(yīng)會造成不可逆轉(zhuǎn)的組織損傷,。而通過選擇性自噬,，特異性靶向上游信號通路分子降解可以精準(zhǔn)地對宿主免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控。與野生型小鼠相比,，Shisa9-/-小鼠盡管在病毒感染下,，I型干擾素反應(yīng)有所上升，但是極易形成單純皰疹病毒性腦炎,，并伴有更高比例的致病性星形膠質(zhì)細(xì)胞,，這可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的進(jìn)展，并表現(xiàn)出更嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥癥狀,。?

　　該研究發(fā)現(xiàn)IKKi是機(jī)體抗病毒信號通路和炎癥信號通路的“交叉點(diǎn)”,，而這個(gè)交叉點(diǎn)可以通過自噬-溶酶體途徑被SHISA9精確調(diào)控。研究結(jié)果闡明了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染期間,，組織特異性自噬的作用：它精確地調(diào)節(jié)固有免疫,，避免過度的炎癥反應(yīng)，從而維持腦部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與免疫穩(wěn)態(tài)（圖1）,。?

　　圖1：SHISA9-IKKi信號軸調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞固有免疫應(yīng)答的工作模型

　　中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的崔雋教授為該論文通訊作者,。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的鄭嚴(yán)琰博士、王麗邱博士和劉慶祥博士為共同第一作者,。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)支持,。?

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　　（來源：生物世界）?